科學(xué)家們知道這些差異涉及蛋白質(zhì)p53，這是一種經(jīng)過充分研究的腫瘤抑制蛋白，可啟動細(xì)胞的自毀程序。然而，在對輻射的敏感性差異很大的組織中，這種前哨蛋白的水平通常相似，這就提出了一個(gè)問題：p53如何參與其中?

麻省總醫(yī)院哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所和諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)新研究現(xiàn)在揭示了這一謎團(tuán)。

在《自然通訊》上的報(bào)道中 ，他們描述了輻射暴露后細(xì)胞的存活如何取決于p53隨著時(shí)間的變化。無害的組織，p53水平升高并保持較高水平，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在易于幸免于輻射損傷的組織中，p53水平上下波動。

“動力學(xué)問題。事情如何隨著時(shí)間變化而變得重要，” HMS的諾華系統(tǒng)生物學(xué)教授合著者Galit Lahav說 。 “僅看快照時(shí)，我們了解生物學(xué)的能力就受到限制。通過了解事物隨時(shí)間的變化，我們獲得了更豐富的信息，這些信息對于解剖疾病和創(chuàng)造新療法至關(guān)重要。”

值得注意的是，這些發(fā)現(xiàn)提出了改善癌癥聯(lián)合療法的新策略。研究小組發(fā)現(xiàn)，給老鼠服用某些藥物可以阻止p53水平的下降和振蕩，從而使某些類型的腫瘤更容易受到輻射的影響。用這種方法治療的腫瘤比單獨(dú)使用放射線或單獨(dú)使用藥物時(shí)的收縮明顯更多。

“我們能夠?qū)D葉p53表達(dá)的差異與放射反應(yīng)聯(lián)系起來，這些見解使我們能夠?qū)⒎派涞挚剐阅[瘤'哄騙'成對放射敏感性更高的腫瘤，”通訊作者，薩爾家族放射學(xué)教授兼HMS教授Ralph Weissleder說 。 Mass General的系統(tǒng)生物學(xué)。“這是一項(xiàng)令人興奮的研究，表明以嚴(yán)格的定量方式完成的基礎(chǔ)科學(xué)可以帶來新的重要臨床發(fā)現(xiàn)。”

當(dāng)細(xì)胞暴露于電離輻射中時(shí)，高能原子粒子會隨意襲擊內(nèi)部的精密分子機(jī)械。如果無法修復(fù)這種損害，尤其是對DNA的損害，細(xì)胞將自毀以保護(hù)整個(gè)周圍的組織和生物體。

細(xì)胞Seppuku的這種行為受p53調(diào)控，p53充當(dāng)基因組損傷的前哨。該蛋白還是一種著名的腫瘤抑制因子-大約一半的人類癌癥具有p53突變，使其具有缺陷或次優(yōu)。此前，Lahav及其同事 揭示 了p53隨時(shí)間的動態(tài)行為，以及它如何影響抗癌 藥的功效， 細(xì)胞命運(yùn)等等。

在一起更強(qiáng)

在當(dāng)前的研究中，Lahav，Weissleder及其小組研究了小鼠對電離輻射的敏感性差異很大，但已知可表達(dá)相當(dāng)水平的p53的組織-脾臟和胸腺非常脆弱，大小不一腸，其更耐輻射。

在正常條件下，細(xì)胞幾乎不表達(dá)p53。輻射暴露后，所有四個(gè)組織均表達(dá)了升高的p53以及預(yù)期的其他DNA和細(xì)胞損傷標(biāo)記。但是定量成像分析顯示，輻照后數(shù)小時(shí)，腸道中的p53達(dá)到峰值，然后下降。相反，在同一時(shí)期，脾臟和胸腺中的p53仍然很高。

為了探究p53行為的影響，研究小組使用了一種實(shí)驗(yàn)性抗癌藥物來抑制MDM2(一種降解p53的蛋白質(zhì))。他們發(fā)現(xiàn)通過在放射線照射后阻斷MDM2的活性，p53可能被迫在細(xì)胞中保持升高的狀態(tài)，否則它將降低。在通常對輻射更具抵抗力的腸道中，添加藥物會降低細(xì)胞活力和存活率。

一些癌癥可能對放射療法產(chǎn)生抵抗力。因此，研究小組探討了操縱p53動力學(xué)是否會增加腫瘤的易感性，重點(diǎn)研究了具有未突變的功能性p53的人結(jié)腸癌細(xì)胞系。

在移植了人類結(jié)腸癌腫瘤的小鼠中，研究小組觀察到在放射后不久給予單劑量的MDM2抑制劑后，腫瘤明顯縮小。大約6周后，用放射線和藥物治療的腫瘤比單獨(dú)用藥物治療的腫瘤小五倍，是僅用放射治療的腫瘤的一半。

“通過首先照射，我們迫使癌細(xì)胞激活p53，并在其上添加MDM2抑制劑，可以使p53的活性更長，” Lahav說。 “這種組合的效果比任何一個(gè)單獨(dú)的組合都要強(qiáng)得多。”

這些發(fā)現(xiàn)支持了理解p53動態(tài)以及如何操縱p53治療癌癥的重要性。

作者指出，目前正在臨床試驗(yàn)中評估使用MDM2抑制劑的聯(lián)合療法，但這些努力并未旨在檢查治療的潛在機(jī)制和時(shí)機(jī)。需要進(jìn)一步研究以更好地了解癌癥中的p53動力學(xué)，這可以指導(dǎo)如何更好地結(jié)合和定時(shí)治療癌癥患者。

此外，盡管研究人員確定了輻射暴露后不同組織中p53動力學(xué)的差異，但導(dǎo)致這些差異的生物學(xué)途徑仍然是未來研究的問題。

“對于一個(gè)實(shí)驗(yàn)室研究P53，癌癥始終是一個(gè)主要動機(jī)。我們的目標(biāo)是獲取知識，以幫助開發(fā)更好，更有效的療法。”拉哈夫說。 “理解p53在不同條件下如何隨時(shí)間變化是至關(guān)重要的難題。”

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來源：生物幫

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